近期，必贝特医药申请的“BEBT-109联合BEBT-908治疗接受过第三代EGFR抑制剂治疗后耐药的晚期NSCLC”和“BEBT-209联合BEBT-908治疗接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后耐药的ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌”两项临床试验获得CDE批准。

  肺癌和乳腺癌是中国和全球发生率最高的两大恶性肿瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80%，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶胚原性突变和激活性突变存在于约15%的白种人和近50%的亚洲晚期NSCLC患者中。第一、二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗EGFR激活突变的晚期NSCLC，延长无进展生存期（PFS）约9-15个月，第三代TKI奥西替尼作为一线治疗 PFS 延长可达约18.9个月，作为T790M获得性耐药突变二线治疗PFS延长约5.7个月。尽管以奥西替尼为代表的第三代TKI在一线和二线治疗EGFR突变的晚期NSCLC疗效显著，但患者不可避免地会产生耐药，除了化疗和某些个体的局部疗法外，迄今没有有效的治疗选择。一线和二线TKI治疗后疾病进展是NSCLC患者死亡的关键原因，克服TKI耐药是一个未被满足的临床需求。

  约50-60%乳腺癌患者表现为激素受体（HR）阳性和人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性。近年来，乳腺癌治疗领域最大的进展无疑是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR阳性和HER2阴性晚期乳腺癌中的应用。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗一线或二线治疗晚期转移性HR阳性和HER2阴性乳腺癌分别延长PFS为10-11个月和5-6个月。CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后疾病进展或复发是乳腺癌相关死亡的一个新原因，克服CDK4/6耐药成另一个亟待解决的问题。

  必贝特医药专注于未被满足临床需求的创新药研发。利用自身的项目优势和化合物差异性，公司将启动“BEBT-109联合BEBT-908治疗接受过第三代EGFR抑制剂治疗后耐药的晚期NSCLC”以及“BEBT-209联合BEBT-908治疗接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后耐药的HR+/HER2-晚期乳腺癌”的两项临床试验，有望突破两大恶性肿瘤对一、二线治疗耐药后无有效治疗手段的难题。

  BEBT-908是首创全新化学结构的PI3K/HDAC双靶点抗肿瘤一类新药，可选择性抑制具有协同作用的核心靶点，破坏肿瘤信号通路网络，对多种血液肿瘤和实体瘤具有很强的抗肿瘤作用。BEBT-908临床开发项目入选国家重大科技专项新药创制课题，已完成治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（r/rDLBCL）的IIa期临床研究，初步获得了安全有效性数据。目前正在开展关键验证II期临床试验，计划2023年申报NDA。DLBCL是最常见的侵袭性NHL亚型，在中国DLBCL占所有NHL的约45.8%，占所有淋巴瘤的约40.1%，国内目前没有获批3线治疗r/rDLBCL小分子或抗体药物。除了治疗复发难治弥漫大B淋巴瘤外，正在开展的其它临床试验包括BEBT-908治疗复发难治T细胞淋巴瘤II期临床试验，BEBT-908治疗复发难治滤泡淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和淋巴细胞白细胞II期临床试验，以及BEBT-908单药治疗PIK3CA突变晚期实体瘤、联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌、联合PD1/PD-L1单抗治疗晚期实体瘤三个Ib/II期临床试验。

  BEBT-109是活性极高泛突变型EGFR抑制剂，能有效抑制TKI敏感突变（Del19, L858R）、TKI耐药突变（T790M）以及TKI不敏感突变（Exo 20Ins，G719X等）EGFR激酶活性，其对野生型EGFR抑制活性极低，选择性大于1000倍。同时，通过改进不可逆EGFR抑制剂药代动力学参数，减少脱靶毒性，使之更加安全有效。在多种EGFR突变肺癌的动物模型中，BEBT-109显著抑制肿瘤生长。正在开展Ib期临床试验早期结果显示BEBT-109治疗20号外显子插入和其它稀有突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的安全性高和抗肿瘤药效明显。

  BEBT-209是对CDK4选择性高的CDK4/6抑制剂。针对哌柏西利（Palbociclib）药代动力学口服暴露量低和血液系统毒性等缺陷，通过化合物设计降低CDK6抑制活性和提高CDK4的选择活性，减少因CDK6活性抑制而导致的血液系统和免疫抑制毒性，使药物可能更加安全有效。BEBT-209的I/II期临床试验初步结果表明，与哌柏西利比较，BEBT-209暴露量更高，安全性和疗效更佳，有潜力成为Best-in-Class CDK4/6抑制剂。